본 칼럼에서는 2022년 4월 29일과 30일 양일간 서울시 여의도 콘래드 호텔에서 열렸던 APCMS (Asia-Pacific Cardiometabolic Syndrome Congress) 학회에서의 가장 하이라이트였던 세션을 소개하고자 한다. Role of Omega-3 Fatty Acids in Cardiovascular Disease: Hope vs. hype 라는 제목으로 관련분야의 세계적인 거장을 두 명 모시고 진행된 debate 세션이었다. 지금까지 omega-3 fatty acid는 2019년 발표되었던 REDUCE-IT (Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl–Intervention Trial) 연구와 STRENGTH (Long-Term Outcomes Study to Assess Statin Residual Risk with Epanova in High Cardiovascular Risk Patients with Hypertriglyceridemia) 연구의 주축이 되었던 Deepak Bhatt와 Stephen J. Nicholls 교수가 발표를 해주었다. 학계에서 REDUCE-IT과 STRENGTH 두 그룹 간의 학문적인 의견의 극명한 차이가 이전 여러 종설에서도 발표되었던 바가 있어서 세션 시작 전 팽팽한 긴장감이 느껴졌다.

먼저 REDUCE-IT 연구의 PI (principal investigator)였던 Bhatt 교수가 발표를 하였다. REDUCE-IT 연구에서는 eicosapentaenoic acid (EPA) 4g 과 미네랄 오일을 비교한 연구였고, 총 8179명을 등록하였고, 일차평가분석변수는 심혈관 사망, 심근경색, 및 뇌경색이었다. 환자들은 평균 64세였고, 남성은 71.6%, BMI (body mass index)는 30.8이었다. Bhatt 교수는 REDUCE-IT 연구가 이전에 일본에서 시행되었던 JELIS (Japan EPA Lipid Intervention Study) 나 CHERRY (combination therapy of eicosapentaenoic acid and pitavastatin for coronary plaque regression evaluated by integrated backscatter intravascular ultrasonography) 연구를 제외하고는 대규모 무작위 임상시험에서 최초로 심혈관질환의 이득이 확인되었던 최초의 연구라는 점을 강조하였다. 이 연구에서 EPA군은 대조군에 비해서 약 25%의 심혈관 질환 이득을 보인바 있다 (hazard ratio, 0.75; 95% confidence interval [CI], 0.68 to 0.83; P<0.001). 특히, 최근에 가장 큰 화제가 되고 있는 미네랄오일의 대조군으로서의 적정성에 대해 나오고 있는 의문들에 대해서도 이전의 많은 연구들에서 미네랄오일이 널리 사용되었고, 환자의 심혈관질환에 해 (harm)을 끼친다는 보고는 없었다는 점을 강조하였다. 아울러, 미네랄오일 대조군에서 hs-crp 단백과 LDL-C (low-density lipoprotein cholesterol)의 농도가 더 높아졌다는 비판에 대해서도, omega-3 fatty acid의 여러 하부그룹 분석에서도 hs-crp나 LDL-C의 높고 낮음에 상관없이 omega-3 fatty acid가 심혈관 이득을 확실하게 가져온다는 사실을 재차 강조하였다.

뒤 이은 발표자는 Stephen J Nicholls였고 현재 호주 맬버른의 Monash University에서 교수를 역임하고 있다. Nicholls 교수는 미국 심혈관 의료계의 또 한 명의 거장인 미국 클리블랜드 클리닉의 Steven Nissen 교수와 함께 STRENGH 연구를 진행하였고, 이 연구의 제1저자로 연구결과를 발표하기도 하였다. STENGTH 연구에서는 EPA와 DHA (docosahexaenoic acid) 복합제를 매일 4g씩 복용한 군과 옥수수오일 (corn oil)을 비교하여 일차분석변수는 심혈관질환 사망, 심근경색, 뇌경색, 심혈관 재관류, 혹은 협심증으로 인한 입원의 합성변수로 지정하였다. 심혈관질환의 고위험군인 1차 예방환자들을 총 13,078명을 등록하였고 4.9년간 관찰한 연구였다. 이 연구에서 환자군들은 62.5세, 남성이 65%, 그리고 BMI (body mass index)는 32.2 로 높았다. 이 연구에서 omega-3 fatty acid 군의 치료효과가 미미 (hazard ratio, 0.99 [95%CI, 0.90-1.09]; P = .84) 하여 연구는 중단되었다. Nicholls 교수는 STRENGTH 연구결과 omega-3 fatty acid는 여러 옥수수오일에 비해서 전혀 치료효과가 없었으며, 이는 여러 하부분석 결과에서도 동일한 연구결과를 보여주었다고 강조하였다. 특히, REDUCE-IT 연구가 심혈관에 이득을 확인할 수 있었던 것은 아마도 미네랄오일이 대조군임에도 불구하고 오히려 환자들에게 좋지 않은 영향을 끼쳤을 수도 있다고 제시하였다. 그는 최근에 발표한 Nordestgaard의 연구를 예시로 들어 미네랄오일이 옥수수오일에 대해서 좋지 않았기 때문에 REDUCE-IT 연구에서 omega-3 fatty acid가 반사적인 이익을 얻을 수 있었다고 설명하였다 (Nordestgaard 도 현장에서 강의를 듣고 있었다). Nordestgaard의 연구는 STRENGTH와 REDUCE-IT 연구에서의 각 실험 및 대조군의 환자의 연령, 성별을 매칭하고 임상연구가 진행되는 동안의 콜레스테롤의 변화율과, 즉 LDL-C이나 중성지방의 변화량, 유사한 환자군을 Copenhagen study에서 추출하여 각각의 심혈관질환 발병률을 분석하였다. 이렇게 시행한 분석에서 REDUCE-IT 연구의 omega-3 fatty acid의 이득은 미네랄오일군이 7%의 심혈관 질환 증가에 의함을 주장하였다 (그림1).

이외에도 발표 후 토론시간에도 각 연구결과의 차이는 EPA 단독제재 혹은 EPA/DHA의 복합제의 차이 때문이라는 주장과 반론의 팽팽한 대립으로 이어졌다. 다만, STRENGTH 연구의 하부분석의 결과를 주목할 필요가 있다고 생각한다. STRENGTH 연구의 아시아 인종이나 아시아 지역으로 하부분석을 할 경우 omega-3 fatty acid는 이득이 있다고 나온 점이 한국의 내과의사로 주목할 점이 아닌가 생각한다 (그림2). 동양인이나 아시아 지역군은 EPA/DHA 약제를 사용한 군에서 20-30% 정도의 심혈관 이득이 발생하였다. 이에 대한 이유는 아직 밝혀진 바가 없다.

열띤 토론은 팽팽한 긴장감이 감돌았지만, 패널들 (조상호 (한림의대 평촌성심병원 심장내과), 임수 (서울의대 분당서울대병원 내분비내과), 성기철 (성균관의대 강북삼성병원 순환기내과))과 좌장 (김신곤 (고려대 내분비내과), 김상현 (서울대 보라매 병원 순환기내과))의 활발한 토의로 훈훈한 분위기로 막을 내렸다. 필자 (장영우 (가천대 심장내과))도 해당 세션에 미네랄오일의 안전성에 대한 발표를 하였는데, 세계적인 거장과 세계적인 연구 선구자들이었던 여러 패널과 좌장님들 사이에서 발표를 하게 되어 매우 영광스러운 자리였고, 내년 APCMS 학회에서도 이러한 열띤 현장감을 다시금 느껴볼 수 있었으면 좋겠다는 생각을 하며 이 글을 마친다.