Angiopoietin-related protein 4(ANGPTL4)는 주로 지방세포 (adipocytes)에서 발현·분비되는 순환 단백질로, lipoprotein lipase를 강력하게 억제하는 endogenous inhibitor이다. ANGPTL4 억제는 lipoprotein lipase suppression을 경감시킴으로써 triglyceride-rich lipoprotein의 가수분해를 촉진하고, 혈중 중성지방과 잔여 콜레스테롤 농도를 감소시키며, 최적의 중성지방 저장을 유도할 것으로 생각된다. Human genetic studies의 데이터들은 ANGPTL4가 지질 대사의 핵심 조절자이며 ASCVD (atherosclerotic cardiovascular disease) 위험을 줄일 수 있는 치료 표적의 가능성을 강하게 뒷받침한다.1)2) 강력한 유전학적, 기전적 근거에도 불구하고 고포화지방 식이를 한 ANGPTL4-knockout mice (ANGPTL4 결손 마우스)에서 장간막 림프절 내 지질 축적, 전신 염증 및 생존율 감소 등이 보고되면서 ANGPLT4 억제제의 개발이 지연되어 왔다.3)4) 하지만 인간에서 ANGPTL4 기능 상실에 대한 phenome-wide association studies에서는 유전적 ANGPTL4 loss-of-function (기능 상실)과 림프관 질환을 포함한 이상 반응 사이에 연관성은 발견되지 않았다.1) 연구자들은 완전 인간화 ANGPTL4 억제 항체인 MAR001을 개발하여 전임상 특성 평가를 보고한 바 있으며, 본 연구에서는 인간에서 AGNPTL4 억제의 안전성 평가 및 phase 1와 phase 1b/2a 임상 시험 결과를 보고하였다.

Phase 1 단일 투여 시험

• 최초 인체 대상 randomized, placebo-controlled, single-ascending-dose phase 1 study 
• A single subcutaneous injection of MAR001 또는 Placebo
• 3개 파트로 참가자를 분류함
  • Part 1A: 18~65세, 체중 ≥50 kg, BMI 18–30 kg/m²의 건강한 성인 (총 32명, 15mg, 50mg, 150mg, 450mg 각 6명/위약 8명)
  • Part 1B: 체중 ≥70 kg, BMI 30–40 kg/m² (총 12명, 450mg 9명/위약 3명)
  • Part 1C: 체중 ≥59 kg, 공복 중성지방 200–500 mg/dL
    (총 12명, 450mg 8명/위약 4명)
• 주요 목적: MAR001 단일 투여 후 최대 141일까지 단일 피하 주사의 안전성과 내약성 평가 및 약물동태학 평가
• 시험 이후 대사 이상 (metabolic dysfunction) 환자를 대상으로 phase 1b/2a 시험을 진행함

이들 세션은 서로 다른 전문분야의 지식을 접목해 다학제 통합 관리 모델을 제시했으며, 패널과 청중 간의 실시간 질의응답이 이어지며 뜨거운 호응을 얻었다.

Phase 1b/2a 다회 투여 시험

• A randomised, double-blind, placebo-controlled phase 1b/2a study
• Phase 1 시험 참가자 중 다음 조건을 만족하는 참가자를 대상으로 함
  • 고중성지방혈증(≥1.7 mmol/L, ≤5.6 mmol/L; ≥151 mg/dL, ≤496 mg/dL)
  • 제2형 당뇨병 병력 또는 HOMA-IR >2.2
  • 복부 비만(여성 >88 cm, 남성 >102 cm; 아시아 여성 >80 cm, 아시아 남성 >90 cm)
• 주요 목적: MAR001 다회 투여 후 안전성과 내약성 평가

Phase 1 단일 투여 시험 (2017.11.20~2019.9.10)

• Part 1A의 건강한 참가자에서 MAR001 단회 증량 투여의 안전성과 내약성이 확인되어 Part 1B, 1C 참가자들은 450mg를 투약받음
• 사망, 중대한 이상반응, 임상적으로 의미 있는 이상 반응은 보고되지 않음
• 고중성지방 코호트 (Part 1C)에서 측정한 고감도 CRP, serum amyloid A, IL-6, IL-18, CXCL-10, TNF 등의 혈청 염증 바이오마커의 일관된 상승 관찰되지 않음

Phase 1b/2a 다회 투여 시험 (2023.11.24~2024.7.1)

• 55명 무작위 배정 (이 중 49명 치료 기관 완료), MAR001 (36명, 150-450mg) vs. placebo (19명)
• 12주간 안전성 추적
• 전체 중앙 연령: 46세, 여성 53%, 남성 47%
• 투여 1주차에 MAR001 혈청 농도는 용량 의존적으로 증가, 12주차의 최저 농도는 1주차보다 높음
• 12주차 위약 대비 MAR001은 중성지방과 잔여 콜레스테롤을 유의하게, 용량 의존적으로 감소시킴

• 중성지방: 150 mg –40.6%(90% CI –70.1 ~ –11.2), 300 mg –50.3%(–88.0 ~ –12.7), 450 mg –52.7%(–77.0 ~ –28.3)
• 잔여 콜레스테롤: 150 mg –37.4%(–66.1 ~ –8.8), 300 mg –49.3%(–85.8 ~ –12.8), 450 mg –52.5%(–76.1 ~ –28.9)

ANGPTL4 억제제 (MAR001)는 중성지방과 잔여 콜레스테롤을 용량 의존적으로, 안전하고 효과적으로 감소시켰다. 단일 투여와 12주간 다회 투여 모두 안전성과 내약성이 검증되었으며, 기존의 생쥐 모델 연구 결과에서 보고된 증상은 보고되지 않았다. 본 연구 결과는 ASCVD 위험 감소를 위한 표적 치료제로서 ANGPTL4 억제제의 연구 및 개발에 대한 근거를 제시한다.

1. 1.

   Gagnon E, Bourgault J, Gobeil É, Thériault S, Arsenault BJ. Impact of loss-of-function in angiopoietin-like 4 on the human phenome. Atherosclerosis 2024;393:117558.

2. 2.

   Wang Q, Oliver-Williams C, Raitakari OT, et al. Metabolic profiling of angiopoietin-like protein 3 and 4 inhibition: a drug-target Mendelian randomization analysis. Eur Heart J 2021;42:1160-9.

3. 3.

   Desai U, Lee EC, Chung K, et al. Lipid-lowering effects of anti-angiopoietin-like 4 antibody recapitulate the lipid phenotype found in angiopoietin-like 4 knockout mice. Proc Natl Acad Sci U S A 2007;104:11766-71.

4. 4.

   Lichtenstein L, Mattijssen F, de Wit NJ, et al. Angptl4 protects against severe proinflammatory effects of saturated fat by inhibiting fatty acid uptake into mesenteric lymph node macrophages. Cell Metab 2010;12:580-92.