SARAH trial은 anthracycline 기반 항암 화학치료를 받는 고위험 암 환자에서 Sacubitril/Valsartan의 심장 독성 예방 효과를 평가하기 위해 시행된 단일기관, 무작위 배정, 이중 맹검 연구이다. 18세 이상, anthracycline 기반 항암 화학치료 중인 암환자 중 항암제 주입 후 hs-cTnI 상승을 동반한 환자 총 114명를 포함하였다. Sacubitril/valsartan (97/103mg 1일 2회) 투약군과 위약군으로 나누어 24주 동안 진행되었다. 대부분 유방암 환자(81%)였으며, 평균 doxorubicine 누적 용량은 244mg/m2이었고, 좌심실 구축률 64%, Global longitudinal strain (GLS) -20.1%으로 기저 심기능은 정상 범주 내에 있었다.

일차 평가 변수는 6개월 후 GLS 가 15% 이상 감소하는 비율이었으며, Sacubitril/Valsartan 투약군의 GLS 저하비율이 7.1%로 위약군의 25%에 비해 통계적으로 유의하게 낮았다 (Hazard ratio 0.23 (95% confidence interval [CI] 0.07-0.75), p = 0.015). 이차 평가 변수 중 평균 GLS 변화와 심장 MRI에서 LVEF 변화 모두 Sacubitril/Valsartan군에서 위약군보다 더 나은 결과를 보였다 (mean change in GLS, +2.5% vs. -7.6%, p < 0.001; mean change in LVEF by CMR, +0.19% vs. -3.47%, p = 0.011). 증상이 있는 심부전 발생과 심부전 입원은 위약군에서만 발생하였으나 통계적 유의성은 없었고, 전체 사망률도 두 군에서 동일하게 1.8%였다. 두 군간의 부작용 발생률은 비슷하였지만 저혈압은 Sacubitril/Valsartan 군에서 더 많이 발생하였다 (14.0% vs. 1.8%,p=0.032).

Anthracycline 기반 항암 화학치료는 대개 비가역적 심독성을 특징으로 하는 용량 의존적인 심장 독성의 위험이 있으나 효과적인 항암치료로서 사용 빈도가 높은 약제이기 때문에 심장 독성 예방에 대한 관심이 많은데, SARAH trial은 Sacubitril/Valsartan이 고위험 암 환자에서 심근 손상을 줄여 심장 보호에 도움이 될 수 있음을 보여주었다는 점에서 주목받았다. 비록 좌심실 기능 저하 예방에 대한 잠재적인 유익한 효과에도 불구하고 임상결과에 유의한 효과로 이어지지는 못하였지만, 장기적인 심장 보호를 위해 향후 더 큰 코흐트 연구에 대한 근거가 될 수 있으며, 이러한 연구는 특히 hs-cTnI 상승 외에도 기저 심기능이 낮거나 경계선 GLS 가 있는 심장 독성의 위험이 더 높은 환자군에서 중요할 수 있다.

최근 유전자 편집기술의 발전으로 유전자치료에 대해 많은 연구가 이뤄지고 있고 긍정적인 결과들이 발표되고 있다. 특히 CRISPR-Cas9은 유전자 편집 기술 중 가장 널리 사용되는 방법으로, 유전질환을 치료하는데 잠재적인 가능성을 보여주고 있어 주목받고 있다.

이번 학회에서 트랜스티레틴 아밀로이드 심근병증(ATTR-CM) 환자에게 CRISPR-Cas9 기반의 유전자 치료제인 Nexiguran Ziclumeran (nex-z)의 안정성과 효능을 평가한 1상 임상시험 결과가 발표되었고 동시에 NEJM에 출간되었다. 총 36명의 환자에게 단일 정맥주사로 nex-z을 투여하고 12개월까지 추적 관찰하였다. 50%의 환자는 NYHA class III 호흡곤란이 있었으며 31%는 variant ATTR-CM 이었다. Nex-z 투약 4주 뒤 혈청 TTR level이 89% 감소하였으며, 12개월 후까지 90% 감소를 유지함을 확인하였다. 주요 부작용은 대부분 주사와 관련된 일시적인 반응(14%)과 경미한 간수치 상승(6%)이 있었고, 전반적으로 안정된 내약성을 보였다. 12개월 추적관찰에서 기저치 대비 평균 변화율을 보았을 때, NT-proBNP 와 hs-TnI 변화는 미미했으며 (hs-TnI 0.95, 95% CI, 0.98-1.01; NT-proBNP 1.02 ,95%, 0.88-1.17), 6분보행거리는 5m (interquartile range, -33 to 49) 증가하였다.

이 연구는 nex-z이 ATTR-CM의 근본적인 원인인 TTR 단백질 축적을 감소시키는 효과를 확인하여 새로운 치료 옵션이 될 가능성을 보여주고 있으며, 장기적인 연구를 통해 생존율 개선 등 임상적인 결과를 확인할 필요가 있겠다. 유전자 치료는 점차 개인의 유전자 정보를 기반으로 한 맞춤형 치료로 더욱 정교하고 효과적으로 발전할 가능성이 크며, 향후 다양한 분야에서 지속적인 연구결과가 기대되는 바이다.