중증 고중성지방혈증 (severe hypertriglyceridemia)는 혈중 중성지방 (triglyceride) 수치가 500mg/dL 이상인 상태로 정의되며, 이는 급성 췌장염의 위험을 증가시킨다. 기존의 고중성지방혈증 치료제인 fibrate나 omega-3 fatty acids는 급성 췌장염 위험을 낮춘다는 근거를 갖고 있지 않다. Olezarsen은 apolipoprotein C-Ⅲ의 messenger RNA (mRNA)를 표적으로 하는 antisense oligonucleotide로, plasma apolipoprotein C-Ⅲ 수치를 감소시킴으로써 중성지방 제거를 촉진한다. 본 연구는 Olezarsen의 유효성과 안전성을 평가하기 위하여 설계 및 수행되었다. 

• Two double-blind, randomized, placebo-controlled trials (CORE-TIMI 72a and CORE2-TIMI 72b)
• 1:1:1 무작위 배정 - Olezarsen 50mg, Olezarsen 80mg, or placebo monthly for 12 months
• 주요 평가 변수 (primary outcome)
  • 6개월 시점에서의 기저치 대비 중성지방 수치의 백분율 변화 (각 Olezarsen 용량군과 placebo 군 간의 차이 (위약 보정 변화, placebo-adjusted change)
• 이차 평가 변수 (secondary outcome)
  • 12개월 시점의 공복 중성지방 수치의 기저치 대비 백분율 변화
  • 6개월 및 12개월 시점의 apolipoprotein C-III 수치, remnant cholesterol 수치, non-HDL 콜레스테롤 수치의 기저치 대비 백분율 변화
• 두 trial을 통합한 공동 이차 평가 변수
  • 기저 중성지방 수치가 특정 기준 이상(500mg/dL 및 880mg/dL)**인 환자 중, 12개월 시점에서 해당 기준치 이하로 감소한 비율
  • 급성 췌장염 발생률
  • 영상 하위연구(imaging substudy)**에 포함된 환자에서 자기공명영상(MRI)을 이용한 간 지방분획(hepatic fat fraction)의 기저치 대비 변화

• 총 1,061명 환자가 주요 분석에 포함되었다 (CORE-TIMI 72a: 617명, CORE2-TIMI 72b: 444명)
• 일차 평가 변수: 6개월 시점 중성 지방 수치의 기저치 대비 위약-보정 평균 변화율 (least-squares mean change)
  • CORE-TIMI 72a: −62.9% in the olezarsen 50mg group vs. −72.2% in the 80mg group
  • CORE2-TIMI 72b: −49.2% in the olezarsen 50mg group vs. 80mg group: −54.5% in the 80mg group
    (P<0.001 for all comparisons of olezarsen with placebo)
• 이차 평가 변수
  • 중성지방, 아포지단백 C-III, 잔여 콜레스테롤, 비-HDL 콜레스테롤 수치 : Olezarsen group이 placebo group에 비해 더 큰 폭으로 감소 (all P<0.001).
  • 급성 췌장염 발생률: olezarsen group에서 placebo group보다 감소 (평균 발생률 비, 0.15 [95% CI, 0.05–0.40; P<0.001])
• 안전성
  • Olezartan 80mg group에서 liver enzyme 상승과 혈소판감소증 (platelet <100,000/uL)이 많고, hepatic fat fraction의 용량 의존적 증가가 확인됨

중증 고중성지방혈증 환자에서 olezarsan 치료는 위약에 비해 6개월 시점의 중성지방 수치를 유의하게 더 크게 감소시키고, 급성 췌장염 발생률을 더 낮추었다.